После кончины Петра в 380 г. александрийским патриархом был избран Тимофей. В том же году на соборе в Константинополе было осуждено учение константинопольского патриарха Македония, полуарианина, отрицавшего божественность Святого Духа. Тимофей, по отзыву Созомена, был душой этого собора. Преемником Тимофея в 385 г. стал Феофил. При нем произошла знаменитая осада Серапеума, которую, в частности, описал Георг Эберс в своем романе «Сестры».
В Александрии стоял бывший языческий храм, при императоре Констанции перестроенный для арианского богослужения. Феофил занялся переделкой его в православный храм. При этом были обнаружены предметы языческого культа, в том числе дарственные приношения за исцеление в виде изображений разных частей тела, в том числе непристойных. Для обличения язычников Феофил велел пронести изображения по городу. Это вызвало мятеж язычников. Во время уличного боя они были оттеснены и забаррикадировались в Серапеуме, храме Сераписа, в котором находилась гигантская статуя этого бога, как передают, чудо искусства. Этот огромный храм вместе с подсобными строениями стоял на искусственном холме, и к нему вела лестница в сто ступеней. Язычники совершали временами вылазки и захватывали христиан, которых пытками принуждали к отречению; некоторые при этом погибали. О происходящем уведомили императора Феодосия, который не стал карать мятежников, но велел уничтожить культ Сераписа, и статуя была уничтожена.
Преемником Тимофея в 412 г. стал его племянник, Кирилл I Великий. Он приобрел такой авторитет и такую власть, что враги прозвали его «фараоном». Он стал организатором третьего вселенского собора, созванного по поводу несторианской ереси, и председательствовал на нем. Вместе с ним на соборе был и упомянутый выше архимандрит Шенуте, виднейший деятель коптского христианства.
Константинопольский патриарх Несторий утверждал, что Сын Божий только обитал в человеке Иисусе Христе, почему Деву Марию следует называть не Богородицей, а Христородицей. Несторий рассылал свои письма по египетским монастырям. Призыву Кирилла вернуться к православию Несторий не внял, и тогда Кирилл обратился с посланиями к императору Феодосию II (408—450), его супруге Евдокии, его сестре Пульхерии и к папе Селестииу I. По велению императора в 431 г. был созван собор в Эфесе, городе, в котором прошли последние годы жизни Девы Марии. Собор утвердил 12 анафематизм, представленных Кириллом, осудил Несто- рия и вместо него избрал константинопольским патриархом Максимиаиа.
После Кирилла александрийским патриархом стал Диоскор (444—451), о котором говорили, что «один фараон наследовал другому». Он председательствовал на новом Эфесском соборе, созванном в 449 г. Поводом к собору послужило следующее. Константинопольский патриарх Флавиаи созвал в 448 г. поместный собор по поводу обвинения в ереси епископом Евсе- вием архимандрита одного из монастырей близ Константинополя Евтихия. Последний, ссылаясь на Кирилла и Афанасия, утверждал, что во Христе было два естества, божеское и человеческое, «до соединения», а после соединения и воплощения «уже ие два естества, а одно», иными словами, в Иисусе Христе после соединения человеческое естество было поглощено божественным, которое имело только видимый человеческий образ. Таким образом, тело Христа ие было единосущным телу людей. Признание одного, божественного естества во Христе, — основа монофизитства, вероучения, которого до сего дня придерживается коптская церковь.
Собор обвинил Евтихия в «смешении и слиянии» и лишил его саиа. Однако египетское и вообще восточное монашество в массе своей оказалось на стороне Евтихия. По инициативе Диоскора был созван вселенский собор, в котором участвовало всего 138 человек. Хотя на соборе присутствовали представители папы Льва I, патриархи Константинополя, Антиохии и Иерусалима, сила была на стороне Диоскора. Он отверг предложения о постановке вероисповедального вопроса, и дело свелось к оправданию Евтихия и обвинению его сторонников. Папа Лев I был отлучен. Решение было принято под явным давлением Диоскора, который угрожал даже военным вмешательством. В историю православной церкви этот собор вошел как «разбойничий».
В 450 г. скончался Феодосий II, который поддерживал Диоскора, и на престол вступил Маркиан, сторонник папы Льва. В 451 г. был созван новый вселенский собор. Местом его проведения была назначена Никея, ио поскольку туда стеклось множество сторонников Диоскора, главным образом, монахов, Маркиаи велел перенести собор в Халкедон. Диоскор на собор не явился и после троекратного приглашения был низложен за неявку и за отлучение папы Льва. Главная цель — низложение Диоскора — была достигнута, а обвинить его в еретических взглядах опасались, потому что у него было много сторонников иа Востоке, особенно в Египте и среди монашества. В поддержку решений Халкедоиского собора император издал в следующем году эдикт, который под страхом изгнания, лишения сана и звания запрещал всякие публичные диспуты о вере. Против монофизитов были приняты строгие меры: им запретили собрания, организацию монастырей; они лишались права завещания и наследования; их книги сжигались, распространителям книг грозила конфискация имущества и ссылка. Преследование монофизитов вызвало на Востоке массовое недовольство. В Палестине вспыхнуло народное восстание, зачинщиком которого стал египетский монах Феодосий во главе десяти тысяч монахов. Иерусалимский епископ Ювеиал был изгнан, и Феодосий занял его место.
В Египте смещение Диоскора вызвало бурю протеста. Египтяне отказались принять присланного вместо него патриарха Протерия. Кончина Диоскора в 454 г. не изменила ситуации, волнения продолжались. Протерий был водворен военной силой, и губернатор принял для подавления мятежа жесткие меры. Но в 457 г. священник Тимофей Элур и диакон Петр Монг с восставшими ворвались в церковь, где Протерий пребывал под охраной, и убили его, а Элура избрали патриархом. По приказу императора Льва I (457—474) ои был, однако, сослан.
В 474 г. императором стал Зеион, вскоре свергнутый узурпатором Василиском, приверженцем монофизитства. Тимофей Элур вернулся из ссылки и был с триумфом встречен в Александрии. Василиск издал эдикт, в котором осуждалось постановление Халкедоиского собора, а монофизитство было объявлено государственной религией. Через два года Василиск был смещен Зеноном и сослан. В том же году скончался Тимофей Элур, и патриархом был избран его сподвижник Петр Монг, Петр III.
Своим восстановлением иа престоле Зеион был обязан православной, диофизитской партии. Но в Сирии, Палестине, Египте монофизиты были в большинстве и одерживали верх. По совету константинопольского патриарха Акакия император, желая примирить противоборствующие стороны, издал в 482 г. «Энотик», акт, в котором утверждалось истинное человечество и истинная божественность Христа, со ссылкой на решения первых трех вселенских соборов, но выражения «одно естество» и «два естества» намеренно не употреблялись. Этот акт вызвал недовольство и диофизитов, и монофизитов. В результате примирения не получилось, и к двум противоборствующим партиям добавилась третья — средняя. Папа Лев отлучил Акакия от церкви. В ответ Акакий изъял имя папы из епископских диптихов (списков поминовения) восточной церкви. В результате восточная церковь на 35 лет отделилась от западной. В Египте «Энотик» был принят, но истолкован в монофизитском смысле.
Юстин I (518—527) возобновил преследование монофизитства и насаждение православия, сначала в Антиохии, откуда был изгнан и бежал в Египет монофизитский патриарх Север. Тимофей III, занявший патриарший престол в Александрии в 518 г., в 521 г. был по велению Юстина сослан. Народ безуспешно пытался помешать солдатам исполнить императорский приказ. Многие из сопротивлявшихся были убиты. Пробыв в ссылке три года, Тимофей вновь занял престол, на котором оставался до своей кончины в 536 г., уже в царствование Юстиниана (527—565). Преемником Тимофея стал Феодосий. Император предложил ему принять халкедонскую доктрину, но тот отказался, и император приказал изгнать его. Феодосий бежал в Верхний Египет. Александрийским патриархом решено было сделать Павла, настоятеля монастыря Табениеси, и константинопольский патриарх посвятил его. Но когда Павел прибыл в Александрию, народ назвал его Иудой–пре- дателем и восстал против него. Павел обратился за помощью к императору и, получив необходимые полномочия, иа год закрыл все монофизитские египетские церкви. Тогда александрийцы построили две новые церкви на окраине города.
Юстиниан запретил всем «еретикам» не только занимать государственные и военные должности, но и деятельность в области свободных профессий, таких как адвокатура или преподавание, «чтобы не вводить души в заблуждение». Им запрещалось также свидетельствовать в судах и наследовать имущество. Это было жестоким экономическим притеснением. Фактически большинство монофизитов обрекалось на нищету, и при этом они были обязаны платить прежние налоги. Многие вынуждены были бежать в пустыню, скрываться в монастырях.